中科院背靠背兩篇文章 發表體細胞克隆疾病模型猴最新成果

【字體: 時間:2019年01月24日 來源:生物通

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  研究人員分別報道了BMAL1敲除獼猴表現出睡眠紊亂與精神相關異常,以及利用體細胞核移植技術克隆基因敲除猴模型。

  

生物通報道:去年差不多同一時間,中科院神經科學研究所的研究人員在國際上首次實現了非人靈長類動物的體細胞克隆,創造了第一批克隆的靈長類動物。這是繼“多莉羊”體細胞克隆成功后的唯一成功的非人靈長類動物的體細胞克隆,一經公布,就引發了國內外的關注,也入選了2018年生物通“生命科學十大新聞”。

時隔一年,這一研究組又在National Science Review上發表了兩篇文章:“BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders”和“Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer”,分別報道了BMAL1敲除獼猴表現出睡眠紊亂與精神相關異常,以及利用體細胞核移植技術克隆基因敲除猴模型。

這兩項研究由中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心和上海腦科學與類腦研究中心團隊合作完成。

第一篇的研究中,作者通過CRISPR-Cas9方法在食蟹猴受精卵中編輯了生物節律核心基因BMAL1,成功獲得了3只生物節律紊亂疾病猴。這些BMAL1敲除猴在幼齡階段即顯現出夜間活動增多的晝夜節律紊亂表型,并伴隨睡眠時間縮短等異常表現。

在全光照擾亂生物節律穩態的實驗中,BMAL1敲除猴表現出更嚴重的睡眠縮短與體溫異常波動,顯示敲除猴維持節律穩態的能力較差,并與敲除猴血液中的褪黑素、睪酮等激素水平降低結果相符。在精神類表型方面,研究人員發現BMAL1敲除猴存在類似焦慮及精神分裂癥狀的異常行為,首次在靈長類動物模型中證實了生物節律紊亂與情感障礙的關聯。

此項工作由研究人員仇佩緣、博士后姜建、劉真研究員、孫強研究員、張洪鈞研究員,以及平臺團隊成員參與完成,課題開展過程中得到了蒲慕明研究員的支持與指導。

第二篇的研究中,作者從表型最明顯的1只BMAL1基因敲除食蟹猴分離獲得皮膚成纖維細胞,通過單細胞基因型分析發現,獲得的皮膚成纖維細胞全部是等位基因雙敲除,且會導致移碼突變。緊接著,作者利用BMAL1基因敲除成纖維細胞作為體細胞供體進行體細胞核移植實驗。

作者共將325枚體細胞克隆猴胚胎移植到65只懷孕母猴受體,最終成功得到5只存活的克隆猴。遺傳分析確認,這5只克隆猴的核基因遺傳物質全部來源于體細胞供體,而線粒體遺傳物質來源于卵母細胞供體。進一步的基因型分析證實,這5只克隆猴全部是BMAL1等位基因雙敲除,且沒有嵌合體現象存在。初步的表達分析也驗證了克隆猴體內BMAL1的表達缺失。因此該文章首次利用體細胞核移植技術獲得了一批遺傳背景一致的疾病猴模型,為非人靈長類疾病模型在生物醫學研究中的應用奠定了基礎。

以上工作是由孫強團隊、張洪鈞團隊及劉真團隊合作完成,并得到了蒲慕明研究員的支持與指導。


原文標題:

BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders

Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer

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