世界首例基因編輯人體造血干細胞成功移植

【字體: 時間:2019年09月18日 來源:美通社

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  這位27歲的患者于2016年5月被診斷出患有HIV/艾滋病,并且在兩周后通過其他檢測出急性淋巴細胞白血病,該男子接受了標準的艾滋病治療,抗逆轉錄病毒療法(ART),以及適合其白血病形式的化學療法。

  

前文內容:鄧宏魁研究組合作發表NEJM文章:首次報道了基因編輯的造血干細胞在人體內的長期重建

中國科學家本月在“新英格蘭醫學雜志”上報道說,一名艾滋病病毒陽性的中國男性在19個月前接受了經過CRISPR編輯基因的供體細胞移植后表現良好。這使得他成為接受CRISPR后跟蹤時間最長的個體。CRISPR技術激發了人們對疾病治愈的希望,并在短短四年內催生了數十億的產業。

患者顯然沒有出現一些研究所提示“可能引發癌癥或其他災難性遺傳損傷的治療副作用”,這提示了基于CRISPR的療法可能是安全的。但是另外一個事實是:干預措施并沒有達到其目標——消除人體細胞中的艾滋病毒。

新英格蘭雜志發表描述單個病人的論文是罕見的,雖然不算前所未有。發言人朱莉婭莫林說,“當結果令人信服時”他們會這樣做。

北京大學的鄧宏魁研究組報告說,這位27歲的患者于2016年5月被診斷出患有HIV/艾滋病,并且在兩周后通過其他檢測出急性淋巴細胞白血病,該男子接受了標準的艾滋病治療,抗逆轉錄病毒療法(ART),以及適合其白血病形式的化學療法。

但是,科學家們看到了一個機會可進行一次嘗試:一次性治療艾滋病。雖然抗病毒治療可以控制病毒,但它并沒有根除艾滋病病毒,因此患者必須在其余生中服用抗逆轉錄病毒藥物。

科學家在十幾年前偶然發現,如果移植的造血干細胞和祖細胞(HSPCs)的基因組中含有能夠阻斷常見HIV的CCR5基因突變,那么這種移植可以治愈艾滋病。出現“意外發生”的原因是2007年“柏林病人”——同時患有艾滋病和白血病的蒂莫西·雷·布朗接受了骨髓移植手術,捐贈者的細胞具有阻斷HIV的CCR5突變,在柏林接受治療的布朗因此治愈了他的白血病和艾滋病,并且自從細胞移植后就沒有服用抗病毒治療藥物。

鄧宏魁在加州大學洛杉磯分校獲得了博士學位,并且是中國最出名的生物學家之一。他們認為,如果天然具有CCR5突變的造血干細胞可以治愈艾滋病,那么被CRISPR破壞CCR5基因的造血干細胞也可以。

因為來自健康供體的HSPC移植是急性淋巴細胞白血病的標準治療,所以相比單純艾滋病患者,同時患艾滋病和急性淋巴細胞白血病患者進行這個實驗的風險-收益平衡更為顯著:他無論如何都需要接受細胞移植,所以只有細胞的CCR5狀態會有所不同。

因此,鄧及其同事編輯了健康骨髓捐獻者的造血干細胞。他們將CRISPR分子—— 一種發現目標的引導RNA和一種DNA切割酶——通過“電穿孔”,利用電流將細胞膜打開微小的開口以進入細胞(注意:不是通過病毒)。這個編輯旨在失活CCR5基因,以防止艾滋病毒進入細胞,就像一個上鎖的房間阻止缺少鑰匙的訪客。

與CRISPR的典型情況一樣,只有一小部分細胞被成功編輯。當鄧和他的同事在將造血干細胞移植到患者體內之前對其進行測試時,他們發現17.8%的細胞沒有功能性的CCR5。被編輯的干細胞被輸注到患者體內并進入他的骨髓后,隨著時間的推移進行的一系列檢測顯示,只有5.2%至8.28%的骨髓細胞(干細胞的后代)具有預期的CCR5編輯。

在一次電子郵件采訪中,鄧承認“基因編輯的效果低!笨赡艿慕忉屖,許多編輯過的細胞不能存活,因此未被編輯的供體細胞數量、甚至患者自體的細胞都遠遠超過了編輯過的細胞。

經過細胞移植后,患者的白血病進入緩解階段。但CCR5編輯細胞的低比例不足以控制其病毒載量。當干細胞移植后,經過患者同意,研究人員停止其抗逆轉錄病毒治療7個月后,艾滋病病毒感染率上升,健康的T細胞數量下降;颊哂只氐搅丝鼓孓D錄病毒治療。

然而,一個令人鼓舞的發現是,CCR5編輯細胞的百分比在中斷抗逆轉錄病毒治療期間上升。在此之前,血液中CCR5功能缺失的T細胞水平為2.96%,在中斷期間達到峰值4.39%?上У氖,“理想的基因編輯效率為100%,正如柏林病人的案例所提示的!

兩名未參與該研究的科學家質因為成功編輯數量太少而疑移植干細胞的決定。

伯克利大學的Urnov說,“他們選擇使用編輯率低于20%的細胞治療受試者。這不是我會做出的決定。他們沒有實現控制艾滋病并不令人感到意外,”他說,但并沒有“對這種方法產生負面影響”


事實上,低編輯率可能并非毫無意義。在使用鋅指編輯CCR5的Sangamo研究中,12名HIV陽性患者接受單劑量的100億T細胞。按預計11%至28%的細胞被編輯不再產生正常的CCR5。 Sangamo在2014年報告說,患者體內CD4 T細胞(HIV殺死的一種T細胞)的水平上升,這表明基因編輯的T細胞不僅僅是維持,而且實際上正在增殖。雖然Sangamo認為治療是安全的,該公司進行了更大規模的臨床試驗,但現在已放棄該計劃,而是專注于鐮狀細胞病和其他血液病的基因組編輯。

鄧認為他和他的同事實現了HIV/艾滋病基因治療的“一種有前景的方法”!熬哂行揎椀腃CR5基因的細胞持續存在”19個月并且能夠計數,盡管處于低水平,并且根據基因組測序可確定CRISPR擊中預期目標而沒有影響其他。這表明CRISPR并沒有不受控,可以編輯敲除目標基因。

鄧說,到目前為止,研究中只有一名患者。但是“我們正在計劃提高造血干細胞的編輯效率,并根據這名患者優化移植方案,”根據他的結果以及他和他的同事在2017年報告的小鼠研究結果指導。這個實驗“提供了將CCR5基因編輯的[造血]移植用于HIV治療的臨床證據!

鄧宏魁出生在中國并在那里大學畢業,1995年在加州大學洛杉磯分校獲得博士學位后他留在那里工作,擔任紐約大學博士后研究員,專注于艾滋病病毒,并于1998年成為波士頓干細胞生物技術公司ViaCell的研究主任。他于2001年被北京大學著名的教授帶回中國,最初致力于使用人類胚胎干細胞來治療糖尿病。2006年,他從比爾和梅琳達蓋茨基金會的全球健康大挑戰中獲得了190萬美元,用于研究艾滋病毒和丙型肝炎疫苗。

并非所有人都同意CRISPR已準備好可用于HIV/AIDS患者。 “在我看來,現在下臨床還為時尚早,”俄亥俄州立大學和武漢大學的生物學家Shuliang Chen說道,他最近共同撰寫了一篇關于HIV/艾滋病基因編輯的評論。首先,敲除CCR5只能阻止一種HIV病毒,而不是全部。陳說:“我們需要更多關于CRISPR相關安全性,脫靶效應和打靶效率的證據!薄霸诖蠖鄶登闆r下,艾滋病患者接受抗病毒藥物治療能很好的活著,”陳說。鄧的病人之所以選擇“高風險基因編輯”的唯一理由是同時患有白血病,在這種情況下,“使用基因編輯的造血干細胞可能達到一石二鳥的目的!

盡管如此,還是會有更多的實驗嘗試用CRISPR治療HIV/艾滋病。加州大學伯克利分校創新基因組學研究所的Fyodor Urnov說:好比“他們試圖進行月球探測,雖然他們沒有降落在月球上,但他們安全回家了!盕yodor Urnov此前曾幫助領導Sangamo Therapeutics(SGMO)的一項研究—— 一種已出現較長時間的遺傳技術——鋅指技術是否可以治愈HIV/艾滋病!斑@不是一次全面的成功,”Urnov說,“但接下來要做什么、以及如何取得成功,現在就更加清晰了!




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